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肝癌手术切除后，为什么有些患者很快就会出现复发或肝内转移，而有些患者则能长期生存？

2024年，《Hepatology》杂志发表了哈尔滨医科大学附属第一医院与温州医科大学团队的研究成果，该研究利用单细胞测序技术揭示了肝癌微血管侵犯（MVI）背后的多细胞生态系统与分子特征。今天我们就来拆解一下这篇文章：Single-cell dissection of the multicellular ecosystem and molecular features underlying microvascular invasion in HCC。

研究概述

微血管侵犯（MVI）是肝癌术后早期复发和转移的关键病理特征。由于MVI反映了肿瘤细胞进入血管管腔的状态，理解其发生的生物学机制具有临床意义。本研究构建了MVI存在（MVI+）与不存在（MVI-）患者的单细胞转录组图谱，刻画了两者在免疫抑制和促转移微环境中的细胞分子差异。

实验设计

研究团队收集了5名肝癌患者的10份手术切除标本，包括3份MVI+肿瘤、2份MVI-肿瘤及5份配对的癌旁组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。研究通过整合TCGA、ICGC等大块转录组数据（Bulk RNA-seq）、空间转录组数据以及多重免疫荧光实验，对发现的细胞亚群和分子机制进行了多维度验证。

研究结果

图1：scRNA-seq分析识别出肝癌组织中存在T/NK细胞、髓系细胞、恶性细胞等7种主要细胞类型。

图2：MVI+肿瘤中富集的增殖性T细胞（cycling T）处于终末耗竭状态，且其高浸润与不良预后相关。

图3：MVI+肿瘤中存在具有高M2极化分数的TREM2+巨噬细胞和具有免疫抑制能力的LAMP3+树突状细胞。

图4：基质中的arterial i EC和mCAF在MVI+肿瘤中富集，并激活了血管生成和上皮-间质转化等通路。

图5：恶性细胞通过MDK-NCL轴与TREM2+巨噬细胞产生特异性交互，驱动肿瘤进展。

图6：识别出一个由增殖性T、LAMP3+ DC、基质细胞等组成的CLAMT多细胞群落，该群落共同促进了MVI+的免疫抑制环境。

图7：MVI+中基质与免疫细胞间存在FN1-CD44及MIF-CD74等特异性交互轴，参与调节免疫细胞的激活与迁移。

数据分析

生信分析

该研究涉及组学技术：单细胞RNA测序（scRNA-seq）、bulk转录组测序和空间转录组测序；

分析流程

• • 数据预处理与质量控制：过滤低质量细胞，去除双细胞；

• • 细胞类型鉴定：基于经典标记基因注释主要细胞类型及亚型；

• • 功能分析：包括基因集富集分析（GSEA）、基因集变异分析（GSVA）、通路分析；

• • 细胞调控与轨迹分析：单细胞调控网络推断与聚类分析、Monocle2细胞发育轨迹分析；

• • 细胞间相互作用分析：使用CellChat鉴定配体-受体对；

• • 拷贝数变异分析：基于scRNA-seq数据推断拷贝数变异；

• • 细胞浸润评估：计算各细胞亚型及CLAMT群落的浸润水平。

统计分析

• • 两组连续变量（如基因表达、通路评分）比较采用Wilcoxon秩和检验，多组比较采用单因素方差分析；

• • 基于survdiff函数划分患者队列，Kaplan-Meier法估算累积生存期，log-rank检验分析生存差异；

• • 以p<0.05、p<0.01、p<0.001、p<0.0001作为统计显著性标准，分别用*、、*、****标注。

总结

研究意义

本研究构建了肝癌MVI相关的单细胞图谱，明确了MVI阳性肝癌的免疫抑制微环境特征、关键细胞亚型及分子相互作用机制，加深了对肝癌微血管侵犯发生机制的理解，为肝癌的精准诊断提供了潜在生物标志物，也为开发靶向特定细胞亚型或分子轴的治疗策略提供了重要依据。

文章复现

这篇文章的组学数据和生信分析代码都公开了，非常全面。

组学数据

• 单细胞RNA测序数据：GEO数据库（ accession number GSE242889）；

• 公共单细胞RNA测序数据：CNGBdb（https://db.cngb.org/search/project/CNP0000650/）；

• TCGA-LIHC bulk RNA-seq数据：UCSC Xena（https://xena.ucsc.edu/）；

• 其他bulk转录组数据：ICGC（LIRI-JP）、GEO（accession number GSE14520）；

• 空间转录组数据：GEO数据库（accession number GSE238264）；

生信代码

• 仓库地址：https://github.com/ZhoulabCPH/MVI_HCC

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