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一篇优秀的临床研究，不仅在于提出好问题，更在于能用正确的方法回答复杂问题。

今天给大家带来一篇2025年12月23日发表在顶刊BMJ（医学一区，IF=42.7）的临床试验文章，研究团队在发现比例风险假设不成立后，运用分段Cox模型、时变HR曲线等互补的方法，精准揭示了药物“早期强效、后期衰减”的真实获益模式。

接下来让我们一起来看一下这篇文章！

研究设计

P（Population）：年龄18-70岁的女性，经手术切除、病理确诊为高风险早期三阴性乳腺癌。

高风险定义为：区域淋巴结阳性（pN+）或淋巴结阴性（pN0）但Ki-67指数≥50%。

I（Intervention）：卡铂加强化疗组。方案为：4周期、每两周一次的表柔比星（90 mg/m²）联合环磷酰胺（600 mg/m²），序贯4周期、每周一次的紫杉醇（80 mg/m²）联合卡铂（AUC=2）。

C（Comparison）：标准化疗组。方案为：4周期、每两周或三周一次的表柔比星（90 mg/m²）联合环磷酰胺（600 mg/m²），序贯4周期、每周一次的紫杉醇（80 mg/m²）（不含卡铂）。

O（Outcomes）：主要结局：定义为从随机化到首次发生局部、区域或远处复发，对侧或第二原发肿瘤，或任何原因死亡的间隔时间。

次要结局：无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DDFS）、总生存期（OS）、安全性。

S（Study Design）：一项随机、开放标签、双臂、III期优效性临床试验。

按 1:1 比例随机分配，采用区组随机化（区组大小为8）。

主要研究结果

对于主要结局，结果显示中位随访44.7个月后，卡铂组3年DFS率为92.3%，对照组为85.8%。

风险比为0.64（95% CI：0.43, 0.95），P=0.03，表明添加卡铂显著改善了DFS。

研究团队通过评估 Schoenfeld 残差评估了比例风险假设，结果显示假设不成立（P=0.02），因此采用分段Cox模型：

• 0–12 个月：HR = 0.31（95% CI：0.13, 0.73）；

• 2–36 个月：HR = 0.65（95% CI：0.39, 1.09）；

• 36 个月：HR = 1.98（95% CI： 0.69, 5.69）。

因此得出，卡铂的获益主要体现在早期（前 12 个月），降低早期复发风险。

对于次要结局，卡铂组优于对照组。

• 无复发生存期（RFS）：卡铂组 3 年 RFS 率 93.8% vs 对照组 88.3%，HR = 0.59（P=0.02）。

• 无远处转移生存期（DDFS）：卡铂组 94.8% vs 对照组 89.8%，HR = 0.61（P=0.04）。

• 总生存期（OS）：卡铂组 98.0% vs 对照组 94.0%，HR = 0.41（P=0.01）。

在亚组分析中，各预设亚组（如绝经状态、病理分期、Ki-67、BRCA突变状态等）均未显示明显的异质性（交互作用P值均>0.05）。说明卡铂的获益在不同风险分层中一致。

对于安全性结局，≥3 级治疗相关不良事件发生率卡铂组多于对照组（66.7% vs 55.0%），主要差异来自血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）。无治疗相关死亡。

总体而言，虽然卡铂组因毒性停药的比例更高（4.5% vs 0.5%），但总体安全性可管理。

统计解读

在讨论这篇文章的方法之前，我们需要选明确一个核心概念：比例风险假设。

Cox回归模型（又称“比例风险模型”）作为生存分析的核心工具，其基础假设是：治疗组与对照组的风险比在整个随访期间保持恒定。也就是说，无论观察1个月还是1年，疗效的“力度”应该是稳定不变的——这就是“比例风险假设”。

为什么要验证这个假设？

因为一旦这个假设不成立，Cox回归给出的单一风险比值就会失真。这时研究的疗效可能是随时间动态变化的，简单的HR值会掩盖疗效演变的真实情况。

今天分享的这篇文章正是直面了这一挑战。研究者在得出初步结果后，没有满足于报告那个看似明确的汇总风险比（HR=0.64），而是通过一套多层次的严谨分析方法，对数据进行了深入探索。

在经过检验后，研究团队发现，比例风险假设在本研究中并不成立（P=0.02）。这意味着，如果只报告一个简单的HR值，就会掩盖治疗效果随时间动态变化的真相，可能导致临床医生对持续获益产生不切实际的预期。

为了揭示这种时变效应，研究者采用了以下互补的分析策略：

第一步，分段Cox模型

研究团队将时间划分为三个阶段（0-12个月、12-36个月、>36个月）分别分析。结果表明，卡铂带来的生存获益高度集中在治疗早期，第一年的复发风险大幅降低（HR=0.31），而到了36个月以后，不仅获益趋势消失，点估计值甚至提示风险可能反向增加（HR=1.98），尽管该阶段因事件数少而导致置信区间极宽。

第二步，时变HR曲线

通过绘制基于自然样条平滑的时变HR曲线，研究者将治疗效果随时间的连续演变过程进行了可视化呈现。这幅图直观地告诉读者：卡铂的“保护力”并非一成不变，而是在早期最强，随后逐渐衰减并趋于平缓。

第三步，限制性平均时间

为了摆脱对比例风险假设的依赖，研究者同时报告了限制性平均生存时间差和限制性平均时间丢失比。这两个指标直接回答了“在观察期内，卡铂组患者平均多获得了多少无病生存时间”这一更易理解的临床问题（相差2.4个月，P=0.006），从另一角度稳健地证实了治疗的整体获益。

此外，研究者还对潜在影响因素进行了深入探索。尽管各亚组分析显示卡铂的获益在不同人群间可能是一致的，但研究并未止步于简单分层，而是进行了更细致的分析。

总的来说，这篇文章展现了一种处理“真实世界”复杂临床试验数据的完整思路：当数据不符合经典模型的理想假设时，不是强行套用或简单报告，而是通过多种分析方法交叉验证，诚实地呈现疗效的全貌与时变特性，并对关键影响因素进行深入的探索，从而为临床决策提供更可靠的证据基础。

最后，在文末给郑老师我们团队打个广告吧，大家不要见怪哈！

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