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自从单克隆抗体在阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease, AD）治疗中效果令人失望以来，学界围绕其真正病因的讨论持续升温。许多人在问：“如果不是β-淀粉样蛋白，那是什么？”在癌症中，我们消灭癌细胞；在心血管疾病中，我们降低LDL颗粒，从而显著降低风险。那么，在阿尔茨海默症中，“LDL”对应的是什么？

作者认为——这个问题没有唯一答案。AD的成因是多因素的（multifactorial），没有单一机制能解释所有病例。每种因素都可能在不同个体中增加患病风险，但都不是决定性的。同时，预防AD与治疗AD应当分开思考：

• 预防相对简单：处理可控风险因素；
• 治疗则极其困难：需要干预深层的病理过程。

作者目前在Retro Biosciences公司从事相关研究，但他对阿尔茨海默症的兴趣远早于此。过去在观察AD研究时，他发现其复杂性远超心血管疾病：在心血管病中，LDL升高导致动脉粥样硬化，降低LDL风险显著下降；而在AD中，去除β-淀粉样蛋白并没有同样效果。

一、关于“阿尔茨海默症”的定义

根据阿尔茨海默症协会（AA Workgroup, 2024）的定义：AD的出现以脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-β）积聚为标志，此后出现tau蛋白缠结与神经退行性变化。若仅出现tau缠结而无β-淀粉样蛋白，则被归为“与年龄相关的原发性tau病变（PART）”或其他非AD类型。

因此，即使患者认知正常，只要脑中存在大量β-淀粉样蛋白，也会被定义为AD患者。该定义的目的不是“客观”，而是为了在研究与诊断上统一标准。尽管有人批评这是“淀粉样假说偏向”，但这种定义仍有实用意义，因为大多数认知退化病例确实伴随淀粉样沉积。

然而，当抗体疗法能够清除脑内淀粉样蛋白，却仍无法阻止神经退行时，这一定义就暴露出局限：疾病的根本机制显然仍在继续。

二、什么是“成因”？

作者提出几个常见的“因果”定义，并指出AD都无法完美符合：

1. 充要原因：不存在；
2. 必要条件：衰老是必要条件，但非充分条件；
3. 概率性因素：存在许多风险因子，但都非决定性；
4. 分子原因：尚未找到能“一旦清除即可治愈”的分子。

因此，与其说AD有单一病因，不如说是多种失衡过程叠加的结果。在多数情况下，是β-淀粉样蛋白的产生与清除失衡，导致其积聚；而炎症反应又会抑制清除机制，使淀粉样越积越多。随着年龄增长，神经细胞对炎症信号更敏感、修复能力更差，最终形成一个“恶性平衡”：细胞持续死亡而缺乏修复。

三、主要风险因素

以下因素都可增加AD的发病几率（非决定性）：

• APP、PSEN1、PSEN2基因突变：几乎必然导致早发AD（21岁起），但仍需衰老参与；某些突变（如Christchurch）可减轻症状。
• APOE4等基因型：显著增加风险。
• 脑外伤（TBI）：可诱发局部β-淀粉样与tau沉积。
• 牙龈炎：可能通过牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）相关炎症增加风险。
• 带状疱疹病毒（VZV）与单纯疱疹病毒（HSV）：感染或再激活与AD风险升高有关；疫苗接种可降低约20%诊断率。
• 唐氏综合征：因APP基因拷贝过多。
• 衰老：最普遍且无法避免的风险因素。

这些因素共同说明：AD不是由“单一病原体”引起的，而是炎症、遗传、病毒感染与衰老交织的产物。

四、病理模型与治疗启示

在许多病例中，病毒或慢性炎症会激活脑内免疫反应，引发β-淀粉样蛋白的生成——后者可能具有抗微生物功能（Gosztyla et al., 2018）。但炎症本身缺乏“精确控制”，随着年龄增长，这种反应会变得过度且持久。

更复杂的是，这种炎症“记忆”可能写入细胞的染色质结构，使细胞即便在刺激消退后仍保持高炎症水平。这解释了为何动物模型疗效良好而人体试验失败——在老年人中，炎症与代谢退化已根深蒂固，单纯清除淀粉样或病毒并不能逆转病程。

因此，Retro Biosciences等团队转向新的策略：

• 增强神经元韧性：如促进自噬（autophagy）。研究发现，那些虽有大量β-淀粉样但未出现神经退化的个体，其自噬能力更强（Tumurbaatar et al., 2023）。
• 细胞替换疗法：利用新生、功能正常且低炎症的细胞替代老化神经元（Rao et al., 2025）。

这些方法与过去“清除单一病理物质”的思路不同。过去数十年，研究几乎被“β-淀粉样+tau”药物所主导（Cummings et al., 2024），而现在制药业开始探索炎症调节、细胞复活、代谢重建等多维方向。

五、总结与展望

从遗传学、流行病学与干预研究的综合证据看，AD并无单一“成因”。在疾病尚未发生时，控制风险因素（感染、炎症、创伤等）是可行的预防手段；但一旦疾病启动，再去修改这些外部风险因素的收益极小。

作者在推文中写道：“阿尔茨海默症没有原因（Alzheimer’s has no cause）。”真正的意义是：我们应放弃寻找单一罪魁祸首的执念，转而理解疾病的动态机制——包括细胞老化、自噬衰退、慢性炎症与代谢失衡——并从这些过程入手设计治疗方案。

未来真正有效的疗法，或许不会是“清除β-淀粉样”或“抑制tau”，而是让神经系统重新获得年轻状态与稳态。唯有如此，阿尔茨海默症的治愈才可能成为现实。