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脑心互联：心血管疾病的中枢神经重塑与靶向调节新范式

🔥 解码脑-心轴的“双向对话”，解锁心血管疾病治疗的神经调节密码

导语：心脏与大脑并非孤立运作的“独立器官”，而是通过复杂的神经-体液网络形成紧密互联的“脑心轴”。近年来，随着神经科学与心血管病学的交叉融合，中枢神经系统（CNS）在心血管疾病发生发展中的作用逐渐浮出水面。《Nature Reviews Neuroscience》最新发表的综述《The brain–heart axis: effects of cardiovascular disease on the CNS and opportunities for central neuromodulation》系统阐述了心血管疾病引发的中枢神经重塑机制，以及中枢神经调节技术的应用前景。本文深度解析这一跨学科领域的核心机制、技术突破与临床转化潜力，为心血管疾病的精准治疗提供新视角。

一、健康状态下的心脏自主神经控制：脑心轴的“精准调控网络”

心脏功能的稳态维持依赖于自主神经系统（ANS）的精细化调节，而这一过程的核心是中枢神经系统与心脏之间的双向信号传递。作为脑心轴的“调控中枢”，CNS通过交感神经与副交感神经的拮抗平衡，实现对心脏节律、收缩力、传导速度的实时调控。

1.1 自主神经系统的双向调节通路

• 交感神经（SNS）：节前神经元起源于脊髓胸段（T2-T10）中间外侧柱（IML），通过交感神经链突触连接节后神经元，或直接支配肾上腺髓质。激活后释放去甲肾上腺素、肾上腺素，作用于心肌α/β受体，提升心肌兴奋性（变时性、变传导性、变力性），增加心输出量，应对“战斗或逃跑”应激状态。
• 副交感神经（PaNS）：节前神经元位于脑干迷走神经背核（DMV）和疑核（NA），节后神经元直接支配心脏，释放乙酰胆碱结合心肌毒蕈碱受体，降低心率、血压和心输出量，维持静息状态下的稳态。
• 神经递质交叉调控：乙酰胆碱可通过结合交感神经末梢毒蕈碱受体抑制去甲肾上腺素释放，而去甲肾上腺素则通过肾上腺素能受体抑制副交感神经乙酰胆碱释放，形成精细的负反馈调节。
  

1.2 核心反射机制：脑心轴的“传感与执行系统”

• 压力反射（Baroreflex）：血管壁压力感受器激活后，通过迷走神经传入纤维投射至孤束核（NTS），进而激活CVLM（尾端腹外侧延髓）抑制RVLM（头端腹外侧延髓），降低交感神经活性；同时激活DMV/NA增强副交感输出，实现血压的快速调节。
• 心脏交感传入反射（CSAR）：心脏的化学/机械感受器通过脊髓传入纤维投射至脊髓中间神经元，激活IML节前交感神经元，同时向上传导至NTS、丘脑等中枢区域，形成正反馈环路，增强交感神经 outflow，这一反射在心血管疾病中会发生病理性增强。

1.3 神经体液调节网络：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的中枢整合

肾脏β受体激活后释放肾素，促进血管紧张素I转化为血管紧张素II（AT II），AT II通过两种途径调控脑心轴：

1. 外周途径：促进醛固酮释放，增加水钠潴留，升高血压；
2. 中枢途径：通过血脑屏障不完整的室周器官（如穹窿下器SFO、最后区AP）进入CNS，激活RVLM、下丘脑室旁核（PVN）等区域的AT1受体，增强交感神经活性。

二、心血管疾病中的中枢神经系统重塑：病理机制与区域特异性改变

高血压、心力衰竭等心血管疾病会引发CNS多个自主神经调控区域的结构和功能重塑，其核心特征是“交感神经兴奋过度”与“副交感神经功能减退”的失衡，而这一重塑过程由血管紧张素信号增强、神经炎症、氧化应激、胶质细胞激活四大核心机制驱动。

2.1 重塑的核心驱动因素：多通路协同作用

• 血管紧张素信号增强：心血管疾病状态下，肾脏灌注不足导致RAAS激活，外周AT II水平升高；同时血脑屏障通透性增加（下文详述），AT II进入CNS，且脑内胶质细胞可局部合成AT II，双重作用导致中枢AT II信号显著增强，激活AT1受体促进交感兴奋。
• 血脑屏障（BBB）破坏：AT II结合胶质细胞AT1受体后，激活小胶质细胞TLR4通路，导致内皮细胞损伤、紧密连接重塑，BBB通透性增加。这使得外周炎症因子（如IL-17A、TNF-α）、细胞因子等更容易进入CNS，进一步放大神经炎症。
• 神经炎症与氧化应激：BBB破坏引发小胶质细胞极化（M1型促炎表型），释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子；同时激活NAD§H氧化酶产生大量活性氧（ROS），抑制神经元一氧化氮（NO）合成，增强交感神经兴奋性。
• 胶质细胞激活：小胶质细胞激活后释放炎症因子，星形胶质细胞通过过量摄取GABA、释放谷氨酸和ATP，进一步增强神经元兴奋性，形成“胶质细胞-神经元”的病理性正反馈。

2.2 脊髓：交感兴奋的“初级调控中枢”重塑

脊髓作为交感神经节前神经元的所在地，其重塑是心血管疾病交感过度兴奋的重要起点：

• 功能改变：IML节前交感神经元兴奋性升高，表现为自发放电频率增加、后超极化电位缩短，这与钾通道（如Kv4.3）密度降低密切相关；
• 突触重塑：背角NMDA受体（如NR1亚基）表达上调，脊髓谷氨酸释放增加，导致心脏交感传入反射（CSAR）病理性增强；
• 靶向干预：鞘内注射氯沙坦（AT1受体拮抗剂）可降低高血压大鼠脊髓交感 outflow；脊髓刺激通过抑制CSAR，减少室性心律失常发生，但其临床效果受刺激参数影响（如T1-T3双电极24h刺激优于T2-T4单电极12h刺激）。

2.3 脑干：脑心轴的“核心整合中枢”重塑

脑干包含NTS、RVLM、DMV/NA等关键区域，是自主神经信号整合的核心，其重塑直接影响反射调节功能：

• 孤束核（NTS）：作为心脏传入信号的“接收中枢”，心衰和高血压状态下，脑源性神经营养因子（BDNF）-TrkB信号通路受损，导致压力反射敏感性降低；同时AT II受体表达上调，激活后抑制NTS谷氨酸能神经元，间接解除RVLM抑制，增强交感输出。
• 头端腹外侧延髓（RVLM）：交感神经的“效应中枢”，其C1神经元在HFpEF中可引发交感兴奋和呼吸紊乱。高血压状态下，RVLMAT1受体上调，抑制神经元钾电流，同时NMDA/AMPA受体表达增加，谷氨酸释放增多，导致神经元过度兴奋；ROS生成增加进一步放大这一效应，而NRF2（抗氧化转录因子）过表达可改善压力反射功能。
• 迷走神经背核（DMV）/疑核（NA）：副交感神经节前神经元所在地，心衰时GABA能抑制增强，导致副交感输出减少；而光遗传学激活DMV神经元可改善心梗后心功能，恢复自主神经平衡。

2.4 下丘脑室旁核（PVN）：交感兴奋的“高级调控中枢”重塑

PVN作为中枢自主神经与神经内分泌的整合节点，其重塑在心血管疾病中尤为显著：

• 神经元兴奋性升高：心衰和高血压时，PVN神经元小电导钙激活钾通道（SK通道）表达下调，GABA能抑制减弱，同时AT II通过抑制瞬时外向钾通道，进一步增强神经元兴奋性；
• 神经炎症与胶质激活：AT II结合PVN小胶质细胞AT1受体，诱导其极化释放炎症因子；星形胶质细胞过量摄取GABA，削弱抑制性调控，形成“炎症-兴奋性”恶性循环；
• 神经内分泌重塑：促肾上腺皮质激素释放激素受体（CRHR1）表达上调，增强交感神经输出；而催产素神经元激活可抑制炎症、降低心率，成为潜在治疗靶点。

2.5 丘脑/杏仁核/皮质区域：高级中枢的“整合与放大”重塑

高阶脑区通过整合情绪、认知信号，参与心血管疾病的自主神经失衡：

• 杏仁核：心衰和冠心病患者杏仁核活性升高（PET/CT证实），神经元凋亡、胶质增生和神经炎症显著，其GABA能投射可抑制DMV/NA副交感输出，进一步增强交感兴奋，且杏仁核活性与心血管事件风险正相关；
• 岛叶皮质：存在功能侧化，右侧刺激升高心率血压，左侧则相反。心衰时岛叶神经血管重塑，功能连接异常，而左侧岛叶卒中可导致严重心律失常，提示其对心脏的调控作用；
• 前扣带回皮质（ACC）：HFpEF和HFrEF患者ACC灰质体积减少，慢性疼痛或心血管疾病引发的ACC胶质激活可增强神经元兴奋性，放大交感应激反应。

2.6 不同心血管疾病的CNS重塑差异

• 心力衰竭：
  • HFmrEF/HFrEF：交感神经兴奋显著，副交感功能减退，脊髓、脑干、PVN重塑明显，β受体阻滞剂疗效明确；
  • HFpEF：以神经炎症、血管紧张素信号增强为主，CNS重塑涉及SFO、AP等室周器官，SGLT2抑制剂通过抑制中枢神经炎症发挥疗效；
• 高血压：RAAS激活驱动RVLM、PVNAT1受体上调，压力反射敏感性降低，CSAR增强，脊髓和脑干重塑是核心病理环节。

三、中枢神经调节的新兴工具：技术突破与临床转化

针对CNS重塑的靶向调节已成为心血管疾病治疗的新方向，各类神经调控技术正从基础研究走向临床，其核心是精准靶向病变脑区或通路，恢复自主神经平衡。

3.1 分子生物学工具：精准调控细胞特异性通路

• 腺相关病毒（AAV）载体：可通过立体定向注射靶向特定脑区（如RVLM、PVN），实现基因的选择性表达。例如，RVLM注射AAV介导的miR-133a过表达，可降低ANGII水平和AT1受体表达，减少交感神经活性；AAV介导的nNOS过表达可改善心衰大鼠压力反射功能。但目前面临的挑战是AAV对不同物种脑区的特异性差异，以及血脑屏障穿透效率不足。
• 设计性受体激活药物（DREADDs）：通过病毒载体将人工受体表达于特定神经元（如PVN催产素神经元、DMV副交感神经元），注射特异性配体即可调控神经元活性。例如，DREADDs激活PVN催产素神经元可降低心衰大鼠心率和炎症水平；抑制脊髓星形胶质细胞可减少心梗后梗死面积。
• 光遗传学/化学遗传学：光遗传学通过病毒载体表达光敏通道（如ChIEF），结合光纤刺激实现神经元的毫秒级调控，例如光激活DMV神经元可改善心梗后心功能；化学遗传学则通过小分子配体调控受体活性，更适合长期在体研究，二者均为解析脑心轴通路提供了精准工具。

3.2 设备疗法：非侵入性/微创性神经调节

• 脊髓刺激（SCS）：通过硬膜外电极刺激胸段脊髓（T1-T4），抑制CSAR和交感神经兴奋。基础研究显示，SCS可减少心梗模型室性心律失常发生率；临床试点研究（SCS HEART）显示，24h持续刺激可改善心衰患者症状，但大规模DEFEAT-HF试验未达主要终点，推测与刺激参数（时长、电极位置）和患者选择相关，需进一步优化方案。
• 迷走神经刺激（VNS）：
  • 侵入性VNS：通过颈部电极刺激迷走神经传入纤维，激活NTS抑制交感输出，INOVATE-HF试验显示其可改善HFrEF患者心功能；
  • 非侵入性VNS：经皮耳迷走神经刺激（tVNS）通过刺激耳支迷走神经，调节免疫炎症反应，在HFpEF模型中可降低中枢炎症因子水平，改善心肌重塑，因其无创性具有广阔临床应用前景。
• 深部脑刺激（DBS）：通过立体定向植入电极刺激特定脑区（如PAG、PVN），已用于难治性高血压治疗，可降低血压和交感神经活性，但在心衰中的应用仍处于探索阶段。
• 经颅磁刺激（TMS）：重复经颅磁刺激可调节皮质自主神经中枢（如岛叶、ACC）活性， meta分析显示其可降低血压、改善心率变异性，但刺激参数（频率、强度、靶点）需进一步标准化。
• 其他新型技术：
  • 低强度聚焦超声：可无创穿透血脑屏障，靶向PVN调节交感神经活性，减少心梗后室性心律失常；
  • 发光二极管（LED）疗法：通过神经免疫调节减少心梗后心律失常，其机制与抑制中枢炎症相关。
    
    
    图三 中枢自主神经核团中观察到的重塑及治疗策略

3.3 临床转化挑战与未来方向

• 技术瓶颈：
  • 靶向特异性：现有技术难以精准区分神经元与胶质细胞，或不同亚型神经元，易产生脱靶效应；
  • 血脑屏障：大分子药物（如AAV、抗体）难以穿透血脑屏障，限制了中枢靶向给药；
  • 长期安全性：基因治疗的长期稳定性、神经调节设备的生物相容性仍需长期随访；
• 未来方向：
  • 多靶点协同调节：针对血管紧张素信号、神经炎症、胶质激活等共同通路，开发联合疗法；
  • 个性化治疗：基于fMRI/PET-CT评估的CNS重塑特征，制定个体化刺激参数或给药方案；
  • 非侵入性技术优化：提升tVNS、TMS、超声等技术的靶向性和疗效稳定性，降低临床应用门槛。

四、结论：脑心轴调控——心血管疾病治疗的新蓝海

心脏与大脑的双向对话构成了维持心血管稳态的核心网络，而心血管疾病引发的CNS重塑是自主神经失衡的关键病理基础。从脊髓到皮质的多区域重塑，通过血管紧张素信号增强、神经炎症、氧化应激、胶质激活的协同作用，加剧了交感兴奋与副交感功能减退，推动疾病进展。

近年来，以AAV载体、DREADDs、光遗传学为代表的分子生物学工具，以及脊髓刺激、迷走神经刺激为代表的设备疗法，为靶向逆转CNS重塑提供了可能。尽管目前仍面临靶向特异性、血脑屏障穿透、临床疗效标准化等挑战，但随着跨学科技术的融合，中枢神经调节有望成为继药物、介入治疗后的第三大心血管疾病治疗支柱。

作为放射学工作者，我们可通过fMRI、PET-CT等影像学技术，精准评估CNS重塑的区域和程度，为神经调节靶点选择和疗效监测提供影像学依据，推动脑心轴调控的精准化临床转化。未来，脑心轴的深度解码与靶向调节将为心血管疾病的治疗带来革命性突破，开启“神经-心脏”精准医疗的新篇章。

参考文献

[1] van Weperen V Y H, Vaseghi M. The brain–heart axis: effects of cardiovascular disease on the CNS and opportunities for central neuromodulation[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2025, https://doi.org/10.1038/s41583-025-01000-6.

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