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摘要

实体瘤治疗长期受制于递送效率低、肿瘤组织渗透不足以及免疫抑制与耐药等问题。传统纳米药物多依赖被动累积与扩散，难以在肿瘤内部形成均匀有效的药物浓度分布。2021–2025 年，体内微/纳米机器人（包括外场驱动微型机器人、自驱动纳米马达以及生物混合机器人）围绕“运动能力”形成了三条相互收敛的技术路线：
其一，通过磁驱、声驱、光/化学自驱等方式实现运动增强递药与深层渗透，将治疗从“被动到达”推进到“主动进入”；
其二，与免疫治疗深度融合，实现原位免疫唤醒与肿瘤微环境重塑；
其三，针对胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）等难治肿瘤，研究趋势转向“跨屏障递送（BBB/BBTB）+ 成像/外场闭环操控 + 时空可控释放”的系统工程。
本文围绕“运动—分布—疗效”的因果链条，总结 2021–2025 年代表性研究与关键评价指标，讨论临床转化所需的安全性、可制造性与标准化路径，并提出面向 GBM 的可收敛研究框架。

关键词：微/纳米机器人；纳米马达；运动增强递送；肿瘤精准治疗；原位免疫；胶质母细胞瘤；成像闭环导航

1 引言

1.1 研究背景：为什么“会运动”正在改变肿瘤递送范式

肿瘤精准治疗最常被忽视、但最“要命”的问题不是药不够强，而是药到不了、进不去、分布不均。对绝大多数实体瘤而言，递送失败通常发生在三个连续环节：
1）到达障碍：异常血管与灌注不均导致有效载荷进入肿瘤的比例低且个体差异大；
2）进入与扩散障碍：致密细胞外基质、高间质压与肿瘤微环境异质性使纳米颗粒常“卡”在血管周围；
3）效应障碍：免疫抑制、缺氧、酸性环境与耐药机制导致“到达≠有效”。

多篇转化/临床导向综述指出，仅依赖被动累积或单一配体靶向的纳米递送在临床疗效一致性方面仍存在挑战，这也是纳米药物“论文多、临床少”的关键原因之一。(Springer)

因此，体内微/纳米机器人提供的核心价值并不只是“更酷的纳米材料”，而是把递送从“概率事件”提升为“可编程运动过程”：通过外场（磁/声）或环境燃料（催化/代谢）赋予载体额外的迁移自由度与可控性，进一步实现深部渗透、原位触发与协同治疗。

1.2 本文结构与写作贡献

本文以“运动特性如何解决肿瘤核心痛点”为主线，构建如下框架：

• 第2章：概念界定与评价体系（运动学指标、分布学指标、疗效/安全指标、可制造性）；
• 第3章：运动增强递药与渗透（磁驱/声驱/自驱与群体策略）；
• 第4章：免疫协同与微环境重塑（细胞机器人、STING 等通路与原位免疫）；
• 第5章：GBM 专章（BBB/BBTB、浸润边缘、耐药与系统集成）；
• 第6章：挑战与展望（标准化、闭环导航、可降解与临床验证路径）。

2 概念界定与研究方法

2.1 概念界定：从“纳米载体”到“机器人系统”

学术语境中，“nanorobot / nanomotor / microrobot”存在一定混用。为避免概念争议，本文采用功能导向定义：

• 微/纳米机器人（micro/nanorobots）：具备外场驱动或自驱动能力，能在体内产生可测的方向性迁移、集聚、穿透或任务执行（释放/开窗/改造微环境）。
• 纳米马达（nanomotors）：多指纳米尺度可自驱动或外场驱动的推进单元，常与载药/成像模块集成。
• 生物混合机器人（biohybrid robots）：引入细菌、红细胞或免疫细胞等生物成分作为动力、伪装或运输模块，强调“生物趋向性+工程操控”的组合。

这一宽口径界定与近年综述对“主动动力系统”作为区分纳米机器人与传统纳米载体的观点一致。(Springer)

2.2 文献检索策略（可直接放进论文方法学）

• 数据库：Google Scholar（交叉核验期刊官网/出版社页面）。
• 时间窗：2021–2025（必要时引用早期奠基概念）。
• 检索式：(“nanorobot” OR “nanomotor” OR “microrobot”) AND (“tumor” OR “cancer” OR “immunotherapy” OR “glioblastoma”) AND (2021…2025)。
• 纳入标准：优先纳入具有体内肿瘤模型验证、可量化疗效与/或成像跟踪证据的研究；同时纳入高质量综述用于构建共识与评价体系（尤其是转化路径）。(ScienceDirect)

2.3 评价体系：建议用“三层指标”统一比较不同工作

很多论文只展示“会动”的视频，但缺乏可比指标，导致研究难以累积。建议建立三层指标体系：

• 运动学层：速度、方向性、轨迹稳定性、可控性（响应阈值、可逆性、场参数窗口）。
• 分布层：肿瘤富集（%ID/g 或 ROI 信号）、穿透深度（距血管距离分布）、组织均匀性（变异系数/分位数）。
• 疗效与安全层：肿瘤体积/生存期、免疫表型变化（CD8浸润、M1/M2等）、器官毒性、长期清除与残留。

这类“从机制到转化”的评价思想，在近年面向肿瘤治疗的微/纳机器人综述中也被反复强调。(ScienceDirect)

3 主题一：运动增强递药与渗透——从“被动累积”到“主动进入”

3.1 磁驱动：把“运动”变成可编程治疗参数

磁驱动系统的优势在于可远程操控与可编程轨迹：通过外部磁场实现肿瘤位点富集、对抗血流冲刷，并在需要时提高局部载荷浓度。更重要的是，工程化磁操控使“运动能力”可被参数化描述，从而更接近临床转化所需的可重复流程。

以 The Innovation（2024）报道的磁驱仿生载药纳米机器人为例，其突出贡献不仅是“做出一个纳米机器人”，而是构建了“操控平台—体内富集—疗效验证”的闭环，并定量展示运动增强与化疗增益之间的关联（10.1016/j.xinn.2024.100777）。(Nature)

批判性讨论：
磁驱路线的转化短板通常集中在两点：
1）场穿透与空间均匀性：深部组织或复杂解剖区域中，磁场梯度的可控覆盖仍需要设备与算法支持；
2）颗粒/集群安全性：高磁性负载可能带来长期残留或血液相容性问题，需要与可降解材料和清除机制耦合（否则“跑得更远”不一定更安全）。
因此，磁驱工作若要形成可持续路线，必须在论文中回答“驱动参数—分布—安全窗”的三者关系，而不仅是展示运动效果。

3.2 自驱动纳米马达：用近红外与催化增强突破深部渗透

自驱动体系往往诉求“无需复杂外部设备”，并利用肿瘤微环境或外部能量触发实现局部推进。Chemical Science（2022）工作将近红外触发、等离子体增强催化、自主运动与深部成像/放疗增敏相结合，在体内展示更强的肿瘤累积与治疗效果（10.1039/D2SC03036E）。

关键理解：

• 自驱动的真正价值不在“速度”，而在于可能提升“有效扩散/对流输运”，使载荷从血管周围向肿瘤间质推进。
• 但自驱动的转化约束更硬：燃料来源、催化副产物、局部氧化应激等都可能带来不可忽略的系统毒性或炎症风险。
  因此，自驱动论文最有说服力的证据链应当包含：肿瘤内空间分布均匀性提升（而非仅富集提升）+毒理安全窗（而非仅短期体重/器官切片）。

3.3 声学操控与群体策略：从单体推进到“集群穿障/任务分工”

声学（超声）操控的优势在于临床设备基础较好、可实现成像与驱动协同，近年来相关综述对声学推进、声镊操控以及与磁学协同的能力边界做了系统总结，为肿瘤递送提供了方法学支撑。

与此同时，生物混合“群体机器人”在肿瘤内深部渗透与治疗触发方面显示出潜力。PR-robots（Trends in Biotechnology）将细菌趋向性与超声编程操控结合，实现肿瘤内部群体操控并增强光热治疗。

批判性讨论：
群体策略的临床风险评估必须前置：

• 可逆解聚与堵塞风险：集群在血管微循环的行为决定了安全性上限；
• 免疫反应与个体差异：尤其是细菌/生物混合体系，免疫记忆与炎症放大可能带来疗效波动；
• 任务可控性：群体“更强”也意味着“更难控”，需要成像反馈或触发阈值设计作为约束。
  因此，群体路线若要真正成为肿瘤治疗平台，必须将“生物安全与可控性”作为与疗效同等重要的主指标。(Springer)

4 主题二：联合免疫疗法——从“单纯杀伤”到“免疫唤醒/重塑微环境”

免疫治疗在实体瘤中的主要瓶颈是：效应细胞/免疫激动剂难以到达、难以浸润、难以在抑制性微环境中持续发挥作用。微/纳米机器人为免疫治疗提供的“增益点”通常体现在两个方面：
1）空间共定位：把抗原释放、佐剂刺激、效应细胞聚集等过程压缩到同一局部微环境；
2）时序控制：先造成免疫原性损伤，再在最佳时间窗推送免疫激活信号。

4.1 细胞微型机器人：将 CAR-T 等活体疗法与外场导航耦合

Advanced Materials（2023）报道磁—声序贯驱动 CAR-T 细胞微型机器人，实现长距离导航与肿瘤深层组织穿透，并在局部实现免疫激活（10.1002/adma.202211509）。(X-MOL)
这类工作的重要意义在于，它试图用工程操控解决实体瘤 CAR-T 的“老大难”：浸润不足。通过外场把细胞“送到位并推进到深处”，使免疫效应从血管周围扩展到肿瘤实质。

批判性讨论：
细胞机器人路线要迈向临床，至少需要回答：

• 细胞表面工程化对其增殖、衰竭与毒副反应（如 CRS 风险）是否产生系统性影响？
• 外场驱动设备是否可在临床实现精准定位与重复操作？
• 生产与质控：细胞治疗本就复杂，叠加“机器人化改造”后批间一致性如何保证？
  这些问题在综述中应当作为“转化门槛”明确写出，而不仅是作为展望泛泛带过。

4.2 STING 等先天免疫通路的机器人化递送：把“系统毒性”变成“局部触发”

STING 通路激活具有强免疫放大效应，但系统给药往往受限于靶向不足与副作用。Nano Research（2023）提出 nano-STING agonist-decorated microrobots，通过线粒体靶向与 Fenton 相关机制诱导 mtDNA 释放，并与外源 STING 激动剂协同增强免疫疗效（10.1007/s12274-023-5737-4）。(Springer)

批判性讨论：
STING 路线的关键不是“能激活”，而是“能否把激活限制在肿瘤局部并可控”。因此，论文中应当重点呈现：

• 肿瘤/正常组织中 STING 相关标志物差异；
• 系统炎症指标与安全窗；
• 与免疫检查点抑制剂等联合疗法的协同逻辑。

4.3 原位肿瘤疫苗：递送技术如何在免疫循环中“补短板”

原位肿瘤疫苗强调在肿瘤原位完成抗原释放与递呈、T 细胞激活与扩增。Nature Reviews Drug Discovery（2024）综述指出，递送技术（脂质纳米颗粒、水凝胶、支架等）可以在癌症免疫循环多个环节提供增益，并显著影响疗效一致性（10.1038/s41573-024-00974-9）。
2025 年 Journal of Hematology & Oncology 的综述进一步强调纳米材料驱动原位疫苗在“冷肿瘤变热肿瘤”、新辅助治疗与临床应用路径方面的潜力与挑战（10.1186/s13045-025-01692-4）。
此外，利用细菌作为递送体与佐剂实现原位肿瘤疫苗的综述也提示“生物混合平台”在免疫放大方面的潜力，但同时带来监管与安全复杂度。(RSC Publishing)

本章小结可直接用：
2021–2025 年免疫方向的关键转变在于：微/纳米机器人不再只是药物搬运工，而更像“免疫反应的空间组织者”。其核心价值是把免疫激活的关键事件（抗原释放、佐剂刺激、效应细胞浸润）在时空上压缩到同一微环境，从而提升免疫治疗的效率与一致性。

5 主题三：克服耐药与精准释放——从“地毯式轰炸”到“条件触发/多机制协同”

肿瘤耐药常常不是单一机制，而是外排泵、DNA 修复、代谢重编程、免疫逃逸等多因素叠加。微/纳米机器人在“耐药”主题下的优势主要体现在两点：
1）通过运动增强和微环境改造，提升有效暴露与组织覆盖，减少“低剂量筛选”导致的耐药富集；
2）通过多输入触发（逻辑门）或多模态治疗，降低单点失效风险。

5.1 多标志物逻辑门：把“识别耐药细胞”写进释放条件

多输入触发能在异质性肿瘤中提升选择性并减少脱靶。2022 年基于 TMSD 的 DNA 逻辑门体系可同时识别两种 miRNA，实现组合条件下的响应/释放示范，为“多标志物共识别”提供了可编程框架。

批判性讨论：
逻辑门策略要走向体内应用，需要重点解决：核酸结构的体液稳定性、免疫识别、实际生物标志物浓度窗口与误触发风险；否则“逻辑很美”但很难在复杂体内环境中保持鲁棒性。

5.2 多模态协同：运动增强负责“分布”，联合疗法负责“效应放大”

2025 年肿瘤微/纳机器人相关综述强调，领域正在从“能动演示”走向“疗效证据链与可转化设计”，多模态协同（化疗/放疗/光热/免疫）与成像闭环是重要收敛方向。(ScienceDirect)
这一趋势在写作上建议明确表达为：运动模块负责把载荷带到深处并铺开分布，治疗模块负责在局部触发高效杀伤或免疫放大——两者缺一不可。

6 GBM 专章：跨 BBB/BBTB、深部渗透与耐药的系统工程 🧠

GBM 是验证“肿瘤精准治疗平台能否真正转化”的试金石：它同时具备强屏障、强异质、强浸润与强耐药。GBM 相关综述普遍将 BBB/BBTB 视为递送失败的第一关，并强调需要系统性策略来提升通透与靶向。(ScienceDirect)

6.1 GBM 的三重递送障碍

1）BBB/BBTB 屏障：限制大分子与多数纳米系统进入脑实质；
2）浸润边缘：GBM 细胞可沿白质束浸润扩散，单纯攻击“肿瘤核心”难以阻止复发；
3）耐药与免疫抑制：替莫唑胺（TMZ）耐药、免疫冷环境与髓系细胞主导的抑制性微环境，导致疗效不稳定。

6.2 “纳米马达 + BBB”在 2025 形成更清晰的证据链与机制分类

Nanoscale（2025）系统综述专门聚焦“nanomotor-mediated drug delivery”用于 GBM，讨论驱动模式与其穿透、靶向 GBM 的潜在机制（D5NR02445E）。(RSC Publishing)
这类综述对写作非常有用，因为它把 GBM 的机器人策略归并为可讨论的机制集合：

• 驱动方式（磁/声/光/化学）如何影响穿透与定位；
• 运动如何提升脑内分布与肿瘤内渗透；
• 体内证据链应如何构建（分布、疗效与安全）。

批判性讨论（建议写进“挑战与展望”）：
GBM 的关键不在“是否能过 BBB”，而在“过了 BBB 之后是否能覆盖浸润边缘”。因此，任何 GBM 机器人论文若只展示肿瘤核心增强信号，而没有对边缘区药物浓度/渗透半径进行分析，其临床意义通常有限。

6.3 GBM 推荐的评价指标与“写作时该怎么呈现”

为了让综述更“可投稿”，建议在 GBM 章明确列出一套“必须报告”的指标：

• 屏障层（BBB/BBTB）：通透性变化的空间覆盖与时间窗（建议用成像定量或替代指标）；
• 分布层：核心区 vs 浸润边缘的浓度、距离血管分布曲线、均匀性指标；
• 疗效层：MRI 体积/生物发光、总生存、复发时间；
• 安全层：神经炎症、行为学、长期残留/清除（尤其是无机磁性材料或生物混合体系）。
  GBM 递送与屏障问题在近年纳米递送综述中被反复强调，可作为本章讨论的文献支撑。(ScienceDirect)

7 挑战与展望：面向可转化肿瘤微/纳机器人平台的“四个收敛方向”

7.1 指标标准化：从“展示视频”到“可比较数据”

领域最大的隐性成本是不可比。建议未来研究至少在“运动学—分布—疗效”三层指标上形成共识，才能让不同驱动方式与平台之间的优势真正可讨论。面向肿瘤治疗的近期综述也在强调“机制—功能—转化要素”的系统化总结。(ScienceDirect)

7.2 成像与闭环操控：把外场参数变成临床可记录变量

临床转化的关键不是“能不能控”，而是“能不能在临床工作流中控且可复现”。因此，成像引导、参数化剂量与闭环控制将成为外场驱动路线的必答题。

7.3 可降解、可清除与长期安全

对任何进入人体的机器人系统而言，“最终归宿”决定上限。短期安全（肝肾功能/体重）远远不够，长期残留、免疫反应与器官微损伤将成为审稿与监管的核心关注点。(Springer)

7.4 可制造性与质量控制：决定临床天花板

尤其是细胞机器人与生物混合体系，涉及细胞来源、装饰方式、批间一致性、保存运输等一系列工程问题。若没有可制造性路径，再强的疗效也难以跨越转化鸿沟。

8 结论

2021–2025 年体内微/纳米机器人肿瘤治疗研究呈现清晰演进：

• “运动增强递药与渗透”解决进入与扩散；
• “免疫协同与微环境重塑”解决效应不足与复发；
• GBM 等难治肿瘤推动跨屏障、闭环操控与系统证据链的形成。
  下一阶段的竞争不在“更快”，而在“更可控、更可证、更可转化”。

以下是本文六张图表的Mermaid代码和简要说明：

Figure 1: 总框架图——运动—分布—疗效因果链

这张流程图展示了从“驱动方式”到“疗效/安全端点”的完整因果链，蓝色框为输入/机制，绿色框为效果/输出。